揭示ATM机的动态结构

技术的进步在电子显微镜揭示新的结构和机理见解该键DNA损伤响应目标。

多年来,生物学家一直依靠x射线晶体学来定义蛋白质的结构——直到现在。低温电子显微镜(cryo-EM)技术的快速发展意味着我们现在可以在十分之一纳米的分辨率下确定结构、三维、蛋白质模型。

In collaboration with the MRC Laboratory of Molecular Biology, and using ‘state of the art’ facilities at the Cambridge Pharmaceutical Cryo-EM Consortium, researchers in the IMED Biotech Unit at AstraZeneca have applied this technology to define the world’s first protein structures for human ataxia telangiectasia mutated (ATM). ATM is a key trigger protein in the DNA damage response and a prime therapeutic target in cancer.

在论文中发表科学的进步我们的科学家们能够利用冷冻电镜来定义不同功能状态的ATM的结构。

“由于它的大尺寸——大约350 kDa,要获得任何高分辨率的结构已经被证明是不可能的ATM与以前的技术。低温电子显微镜使我们能够成像成千上万的单个ATM分子冻结在一个单一分子厚的玻璃冰层。从这些图像,我们然后使用算法重建蛋白质的分子结构在多种构象。结构生物学研究所生物技术部副主任克里斯•菲利普斯博士(Chris Phillips)表示。“低温电子显微镜正在改变结构生物学,使我们能够首次研究许多目标蛋白,并获得新的机制方面的见解,以帮助指导未来的药物设计。”

从图像上显示的精细细节,科学家们能够证明ATM就像一个分子开关。在on状态下,ATM二聚体的活性位点是开放的,能够与底物结合;而在off状态下,即“the closed二聚体”,活性位点被阻断。

博士,博士后科学家Domagoj Baretić执行分析的补充道,“低温电子显微镜方法的力量,它让我们看到的都是开放和封闭状态ATM在同一样品分子共存。这就解释了为什么在基本条件下ATM仍能看到催化活性。激活剂和抑制剂可能通过改变ATM开放和封闭种群之间的平衡而起作用。通过这项工作,我们为理解ATM生物学提供了一个新的框架。”

“与阿斯利康的合作是一次很棒的经历。Betway精装版在这一过程的每一步,我们都相互学习,形成了实现共同目标的方法。这个项目起步很快,因为我们能够利用阿斯利康为ATM开发的专业技术和试剂。Betway精装版使用世界领先的低温电子显微镜设备在LMB和我们的专家结构生物学相关酶,我们迅速揭示了这一关键酶的结构在DNA损伤反应。”,MRC分子生物学实验室组长罗杰·威廉姆斯博士说。

“通过与MRC的合作以及我们独特的制药联盟的结合,阿斯利康能够获得这项技术,这真的有助于保持该行业的领先地位。”Betway精装版低温电子显微技术在成为常规之前还有一段路要走,但是作为早期投资组织的一部分,与世界上最好的外部组织合作,第一次在药物发现环境中定位它是非常令人兴奋的。”,阿斯利康制药公司IMED生物技术部门的副总裁、探索科学公司负责人迈克·斯诺登(Mike Snowden)说。Betway精装版

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