利用DNA损伤反应(DDR)以变换治疗范例

我们在反思的介绍被作为2020年ASCO虚拟科研计划的一部分共享,这是有趣的思考如何我们的靶向治疗和治疗模式的理解也不断发展。癌症是一种高度复杂和异质性疾病,虽然在肿瘤生物学的多样性可以在癌症治疗中最具挑战性的方面之一,这也是我们可以利用的弱点。1我们已经在我们的能力,更有效地取得了重大进展,通过更好地了解癌症生物学和驱动肿瘤发展,以及个人影响它的具体生物学遗传因素,治疗疾病。

某些癌症是特别难以治疗,无论是因为他们已经开发对治疗的抗性 - 如去势抗性前列腺癌,其不再响应激素疗法 - 由于或其中所述癌症位于身体内的 - 如胰腺癌它坐落在大血管的交叉点,使手术难度较大。2,3对于这些癌症需要更个性化,针对性的方法。

这是我们深入研究肿瘤的基因档案,评估哪些因素会影响癌症病因的特征可以用我们的优势。癌细胞已知具有令人难以置信的高突变率,而这会导致不正常的细胞机器和受损的DNA,并且在癌症细胞可以用损坏的一定水平的生存,是有一定限度。4有一个致命的弱点。

我们的目标是开发出可以利用这个弱点创新,针对性和生物标志物驱动的治疗 - 并从他们最有可能匹配的治疗的患者受益。

我们的一个关键领域集中的是在DNA损伤反应(DDR)。该DDR包括数百个蛋白质监测,识别和修复受损DNA的。5,6许多癌症具有各种DNA修复途径,其中使细胞对DNA损伤更敏感,更依赖于剩余的修复途径缺陷。4通过抑制替代修复途径或细胞周期检查点时间让维修,我们可以最大限度地选择触发癌细胞死亡的DNA损伤,但我们如何知道哪些类型的癌症目标?


同源重组修复(HRR)的DNA修复机制是最准确的所有DNA修复过程的并包括蛋白质通过HRR的基因编码,包括两个BRCANCER磁化率(BRCA)基因 - BRCA1和BRCA2 - 这是特别熟知的HRR基因和可操作的生物标志物。7,8,9

当完全功能性的,对蛋白质,其修复DNA否则致死双链断裂,并作为肿瘤抑制BRCA基因代码。9某些癌症,已知有BRCA突变比其它,特别是乳腺癌,卵巢癌,结肠直肠癌,胃癌,前列腺癌和胰腺癌的发病率较高。8,10如果我们能够确定肿瘤有BRCA基因突变,并因此失去了其DNA修复途径之一,我们可以使用的靶向治疗药物,以抑制其他途径,并可能选择性地杀死癌细胞。4

随着我们对分子生物学的进展的了解,我们已经能够扩大可操作的遗传异常的阵列。具有在其他HRR基因中的突变(HRRm)和那些具有在HRR(HRD)的缺陷的肿瘤也可能易受某些靶向疗法,最终损害肿瘤细胞的能力,以修复DNA。4

我们力争把最大的利益给患者,特别是在罕见的和侵略性的癌症类型,其中未满足的医疗需求是高的,对此我们必须继续寻找可操作的生物标志物。我们在精密医学的新时代和测试遗传异常,如HRRm,BRCAm和人力资源开发,是非常重要的,以实现我们重新定义癌症治疗的眼光和有一天可能消灭癌症死亡的原因。

参考

1.癌症网络。(2020年)。异质性和癌症。网址为:https://www.cancernetwork.com/oncology-journal/heterogeneity-and-cancer。[访问时间2020年5]。

2.奥伯斯坦等。(2013年)。胰腺癌:为什么这么难治疗?胃肠病治疗进展,6(4),321-337。https://doi.org/10.1177/1756283X13478680

3. Cancer.Net。(2014)。治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。网址为:https://www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer[访问时间2020年5]。

4.达库尼亚科伦玻Bonadio等。(2018)。在卵巢癌的同源重组缺陷:它的流行病学和管理进行了审查。诊所(圣保罗,巴西),73(增刊1),e450s。

5. O'Connor的M(2015)。靶向DNA损伤反应的癌症。分子细胞。60(4):547-560。

6. Oncologypro.esmo.org。(2020年)。DNA修复机制。网址为:https://oncologypro.esmo.org/oncology-in-practice/anti-cancer-agents-and-biological-therapy/parp-inhibition-and-dna-damage-response-ddr/dna-damage-response/ddr-在健康和疾病/ DNA修复的机制[访问时间2020年5]。

7.李等人。(2008年)。同源重组在DNA修复和DNA损伤容限。细胞研究,18(1),pp.99-113。

8. Pilarski,R.,2019 BRCA检验在遗传性胰腺癌和前列腺癌家庭中的作用。临床肿瘤学教育图书的美国社会,(39),pp.79-86。

9. Paul等。(2014)。乳腺癌易感基因(BRCA)在乳腺癌和卵巢癌。在生命科学前沿(标版)19,605-618。

10. Gorodetska等。(2019)。BRCA基因:基因组中的稳定性,癌症干性和治疗的抗性中的作用。日志癌症,10(9),2109年至2127年。https://doi.org/10.7150/jca.30410

Veeva ID:Z4-24619
编制日期:2020年5
到期日期:2022年5月