机关级芯片:加强我们的能力,转化为科学创新药物

撰稿

多米尼克·威廉姆斯和里安农·大卫

多米尼克·威廉姆斯

多米尼克·威廉姆斯副主任,临床药理和安全科学,研发

雷亚农大卫

雷亚农大卫Microphysiological系统(MPS)科学铅,临床药理学和安全性科学,R&d

预测患者将如何对候选药物分子反应是面向医药研究人员的最大挑战之一。没有新的分子可以进行,不管效果如何,没有一个可接受的安全性。这是原则的背后“正确的安全”,关键“5RS”之一,巩固成功阿斯利康Betway精装版R&d生产率。“正确的安全性”还促使我们寻求新的技术和工作方式,以改进我们模拟新化合物可能的毒性的方式。传统的临床前动物模型可以很好地表明一种化合物的安全性和有效性,但不能完全用于人类。通过使用比传统动物模型更准确地预测患者反应的人性化模型,我们的目标是进一步提高分子从候选人提名到完成三期试验的成功率——已经从2010年的4%上升到2018年的19%以上。1

三名最近在高影响力的刊物上必威app官方下载发表,对此我们是作家,轮廓更预测和人力相关模型的重要性。首先,在模拟公司合作,发表在科学转化医学。本研究采用尖端的器官级芯片(风琴芯片)技术,打造多品种肝芯片型号。这对于帮助我们决定在临床前研究中毒性信号是否应该影响我们是否追求化合物在人类中的发展潜力巨大价值。2

第二,作为更广泛EU财团的一部分,该发表在自然评论药物发现,审查的证据表明,药物性肝损伤(DILI),因为它发生在人类身上,可以是一个多步骤和复杂的多细胞疾病过程中出现的身体。DILI可以通过各种化学辱骂和存在依赖于受损肝脏的特定功能不同的病状的阵列所引起的。这意味着,所有形式的DILI的预测可能是简单的模型,如单细胞培养筛查策略本身过于复杂。3.更复杂的模型,如风琴芯片已经帮助潜在克服这些挑战。

我们是临床药理学和安全科学(CPSS)的一部分,研发在阿斯利康。Betway精装版CPSS的全球负责人是高级副总裁斯特凡广场。在接受媒体围绕这些出版物中,他明确风琴芯片的重要性:必威app官方下载

器官芯片技术有潜力增强和加速我们为病人将科学转化为创新药物的能力。这项肝芯片的合作工作为这项技术的更广泛应用指明了道路,从而在候选药物进入临床试验之前改善我们对药物不良反应的预测。


器官芯片是我们的预测科学的方法,其目的是保证人类药物毒性的更快,更准确的预测的一个要素,同时让更多的有针对性地利用动物实验。这使我们能够在早期药物发现过程更好的决策。

这些进步正在改变我们进行科学研究和创造潜在新药的方式。我们知道,我们不能单独推进科学,并与其他先驱合作,包括仿效公司、哈佛大学的Wyss研究所和TissUse,以结合我们的专业知识,推动创新。

这是我们最近在高影响力杂志上发表的第三篇文章自然生物医学工程他与维斯研究所(Wyss Institute)合作,专注于在芯片上复制人类骨髓。4


这张免疫荧光图像显示了在人类骨髓芯片中发育的多种细胞类型(品红:红样细胞,黄色:巨核细胞,蓝色:其他造血细胞)。资料来源:哈佛大学维斯研究所


在传统的骨髓组织测定中,将细胞从健康志愿者或患者中,放置在培养基中提取并常在候选药物长时间沐浴。这些静态模型不能反映骨髓不同细胞的动态交互,并且不复制的自然环境,导致细胞的损失随着时间的推移。其结果是,这些研究只能提供对候选药物,放射或骨髓基因突变的影响有限的预测。

Using refined Organ-Chips models developed in collaboration with the Wyss Institute, we produced a ‘mini human bone marrow’ in the lab, which has the potential to be used to enable drug discovery, basic research and translational studies for a wide range of haematopoietic disorders and toxicities, and potentially offer a human-specific alternative to animal testing for regulatory assessment.

以只是一个发现,我们骨髓芯片的血管通道允许培养基的更自然的灌注,相比于传统的细胞培养物中维持的细胞对于延长的时间。这将使潜在的新的药物试验在一段持续时间内,并在背景下,更类似于人类患者是如何获得的潜在药物。

那么未来会怎样呢?“芯片上的身体”的概念正在研究中,其中多个器官芯片连接在一起,以确保每个器官脱离隔离,并与其他器官相互作用。我们已经开始研究多器官系统,如肝-芯片和胰-芯片组合来建模2型糖尿病。初步结果建议的胰岛素抵抗肝片和胰腺芯片之间的交互影响以同样的方式释放胰岛素在2型糖尿病。5一旦系统被完全测试,我们的目标是将其作为糖尿病模型进行目标验证。

我们认为,也许5 - 10年,我们将看到模型,其中,而不是健康组织,我们将能够以新的化合物直接针对他们的目的是治疗疾病测试“芯片上的疾病”上取得了进展。

预测科学领域正在迅速发展。人性化的模型在动物和人类之间架起了桥梁,与已使用多年的传统人类细胞培养相比,这是一大进步。它们提供了一种环境,在这种环境中,人体细胞的行为更像它们在体内的行为,生成毒性、功效和其他关键效应的数据,这些数据比以前的方法更贴近患者。

器官芯片只是在阿斯利康的科学家的指尖主机令人激动的创新之一。Betway精装版如果你认同我们相信,最好的科学不是孤立地发生,那么阿斯利康渴望听到你的声音。Betway精装版搜索在临床药理学和安全科学的未平仓头寸这里,并为我们的合作机会详情,请访问:https://www.Betway精装版astrazeneca.com/Partnering.html

参考

  1. 摩根P。五维框架对阿斯利康研发生产力的影响。Betway精装版自然评论药物发现,2018;17,167-181
  2. KJ张。再生利用肝片的人力和跨种药物毒性。科学转化医学,2019;11,517
  3. 韦弗RJ等。管理药物性肝损伤的挑战:临床前预测模型的开发和部署的路线图。自然评论药物发现,2019;https://doi.org/10.1038/s41573-019-0048-x
  4. 周DB。片上重演临床骨髓毒性和患者的具体病理生理学的。纳特生物医学工程2020年;https://doi.org/10.1038/s41551-019-0495-z
  5. 鲍尔S等。上的单芯片人类胰岛和肝球状体官能偶联:建立一个新的人离体2型糖尿病模型。自然的科学报告7:14620(2017)