利用该DNA损伤应答途径来治疗癌症

概述

许多癌症在细胞监测和修复受损DNA的方式上都有缺陷,统称为DNA损伤反应,简称DDR。这使得细胞更容易受到DNA损伤,更依赖于剩余的通路。传统的癌症治疗,如放疗和破坏dna的化疗,都是基于这个前提。然而,这种治疗常常伴随着严重的附带损害和不想要的副作用。开发针对癌症特异性DDR依赖的治疗方法,旨在优先杀死癌细胞,同时最小化对正常细胞的影响。这有可能提供更有选择性、更耐受性的药物,以提高多种癌症的生存率。1

除免疫肿瘤学(IO)、抗体药Betway精装版物结合、肿瘤驱动和耐药机制外,DDR是阿斯利康在肿瘤学领域的四个关键平台之一。在阿斯Betway精装版利康,跨功能小组致力于加深我们对DDR在癌症中的作用的理解,推动与诊断相结合的靶向DDR疗法的发展,以实现精准医疗。

我们致力于继续研究潜在的DDR目标,并利用这一科学的潜力造福患者。

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DNA损伤反应的介绍

在我们细胞中的DNA损伤发生的事件数以万计的每一天。如果不修理的话,这可能会损害基因,甚至导致细胞死亡。该DDR包括至少450种蛋白,其共同识别的DNA损伤,可能的情况下发起修复,或者在压倒DNA损伤,指示细胞停止生长甚至死亡的事件。1、2

影响DDR的有两个因素——DNA损伤的类型以及在细胞周期中何时发生。多种修复途径存在以处理特定类型的DNA损伤。虽然某些类型的损伤可以相对较快地修复,但复杂的DNA损伤——比如DNA双螺旋的两条链断裂或在DNA复制过程中发生的损伤——需要更长的时间才能修复。在这种情况下,通路被激活,使细胞暂停,以便有时间进行修复。这些“依赖DNA损伤的细胞周期检查点”确保细胞不会在DNA受损的情况下进入细胞周期。他们还确保使用最合适的修复途径。因此,DNA修复和细胞周期检查点调节在DDR过程中是内在相连的。1

人类细胞已经进化出多种途径来尝试和处理细胞中DNA所经历的所有不同类型的损伤;这些是DDR途径。在正常情况下,可能有一个最佳的DDR路径来处理特定类型的损伤。然而,如果这一途径在癌症的发展过程中丢失,另一种DDR途径可能弥补肿瘤细胞的存活。这代表了一种可以被利用的依赖性,提供了一种潜在的新的治疗机会。1


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利用癌症特异性DDR-依赖

癌症的常见特征包括高水平的DNA损伤,一个或多个DDR通路的缺失和DNA复制应激的增加。这些特性可能导致癌症特异性的DDR依赖,可以开发为潜在的治疗靶点。

  • 严重的DNA损伤:高的DNA损伤负担使细胞更容易受到增加DNA损伤的药剂的影响(这是以往使用放疗和化疗治疗癌症的基础)。一旦DNA损伤达到临界水平,细胞可能通过不同的机制死亡,包括复制突变或有丝分裂突变。1使用DDR抑制剂可以进一步增强这些DNA损伤剂。挑战是确保增强的DNA损伤是肿瘤特有的。
  • 丢失一个或多个DDR通路:当一个特定的DDR通路在癌细胞中丢失时,会导致相关的DDR依赖,这有可能成为特定抑制剂的靶点。由于DDR依赖是肿瘤特有的,所以当健康细胞保留修复损伤的替代途径时,就不会有同样的效果。这就是“合成致死率”一词背后的概念。1
  • 增加复制压力:DNA复制是一个高度调控的过程,保证每个细胞周期复制一次基因组;干扰正常DNA复制程序的问题被称为“DNA复制应激”。3.复制应激是导致基因组不稳定的主要原因,而一种名为复制应激反应(RSR)的DDR专门针对它。以高复制压力为特征的癌症会有更大的依赖性与RSR相关的DDR蛋白,提供了靶向治疗干预的机会。

我们的目标是开发靶向疗法,通过以下方法选择性地杀死癌细胞:(1)通过阻断DDR使癌细胞的DNA损伤最大化;(2)利用来自一个或多个路径的DDR依赖;(3)靶向与RSR相关的DDR蛋白。


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广泛的DDR抑制剂组合

我们在阿斯利康拥有世界领先的DDR组合,其主干为poly (adp -核糖)聚合酶Betway精装版1 (PARP1)抑制剂。PARP1是一种一直被认为在修复DNA单链断裂中发挥关键作用的蛋白质,但新兴数据表明在DDR中还有其他一些作用。当PARP1被抑制并被困在DNA上时,这可能导致“复制叉停止”和DNA双链断裂的形成,必须通过被称为同源重组修复(HRR)的途径进行修复。有HRR缺陷的癌细胞,例如肿瘤抑制基因的突变乳腺癌易感基因1BRCA2,无法准确修复PARP1被抑制时的这种DNA损伤。癌细胞会累积DNA错误,导致基因组不稳定,直至无法存活。正常细胞由于保留了HRR能力,所以不会受到这种影响。

我们在DDR中探索的其他目标包括:1

  • WEE1: WEE1蛋白激酶活性调节细胞周期进程,使肿瘤细胞有时间修复DNA损伤。WEE1在许多乳腺癌、肺癌和结肠癌中过表达,并在RSR中发挥关键作用,表明肿瘤细胞严重依赖这一机制。
  • ATRATR是调节RSR的关键蛋白激酶。它在这方面起着多种作用,包括提供细胞周期检查点的作用以及促进DNA双链断裂修复。
  • 自动取款机:ATM是激酶参与激活DNA损伤的细胞周期检查点和协调DNA的修复双链通过不同的途径,其中包括HRR和非同源末端连接(NHEJ)断裂的蛋白质。如果ATM将结合抑制与DNA损伤剂(例如辐射和化疗),这可能会导致上述癌症细胞所耐受的阈值的增加在DNA双链断裂。
  • Aurora B:极光激酶B蛋白激酶在细胞分裂期间协助DNA染色体对齐。它的抑制导致子细胞间染色体分裂不均等或细胞分裂失败,导致细胞死亡。Aurora B激酶已知在肝脏、结肠、乳腺癌、肾癌、肺癌和甲状腺癌中过表达。抑制Aurora B激酶有可能增加有丝分裂压力,因此可以与其他DDR药物联合使用。
  • dna - pk:DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是通过NHEJ途径修复DNA双链断裂是至关重要的。DNA-PK也被链接到RSR。机会DNA-PK的抑制剂与DNA双链断裂诱导剂,以及靶向RSR其他DDR剂组合存在。

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在组合

随着广泛的抑制剂覆盖了主要的DDR途径,我们正在探索与其他抗肿瘤药物的联合,目的是利用癌症特异性DDR缺陷,为癌细胞留下没有逃脱途径。1例如,以正确的方式结合两种DDR抑制剂可能同时增加细胞周期DNA合成阶段的肿瘤DNA损伤,并阻止其在关键检查点的修复。

我们的目标是开发联合疗法,以实现更强和更持久的反应,解决新出现的耐药性,并探索机会,惠及那些预计对基于ddr的单药治疗无反应的患者。我们还在探索将DDR抑制剂与其他靶向治疗以及与放射和化疗等标准护理治疗相结合的潜力。1

新的证据表明,抑制DDR途径可以启动抗肿瘤免疫反应,我们已经启动了多个临床试验,以评估针对DDR途径和免疫反应途径的联合治疗的价值。1

同基因模型的开发使临床前评估DDR/IO组合成为可能,我们正在构建一组具有DDR突变的患者源性异种移植(PDX)模型,用于临床前和临床联合试验研究。来自使用PDX模型的外部协作的新数据将指导DDR抑制剂组合的分化。

我们已经建立了团队,致力于建立临床前能力,以提高对DDR制剂机理的理解。我们的临床前平台包括最先进的技术和定制的分析和模型,能够进行详细的作用机制和安全性研究。这反过来为病人选择策略提供信息,并提供剂量和时间表的见解。正在进行的关键研究领域包括了解RSR在癌症中的作用,PARP抑制剂的分化和新的DDR靶点的识别和验证。

此外,我们正在进行CRISPR/Cas9功能基因组筛选,以确定对当前DDR抑制剂的敏感性或耐药性的新标记和机制。


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采取精准医疗的方法

精准医疗是我们消除导致死亡的癌症这一雄心的核心。通过了解癌症生物学和疾病的分子驱动,我们的目标是开发靶向药物,以确保正确的药物在正确的时间到达正确的患者,这将带来更大的成功机会,并最终改善患者的结果。

在精准医疗诊断的基础上,开发有针对性的DDR疗法是我们所有规划的一个重点。为了实现这一点,我们需要能够识别哪些患者的肿瘤具有特定的DDR缺陷。这有可能让我们为正确的病人匹配正确的治疗。

其中一种方法是探索不同癌症中突变的HRR基因。作为这项工作的一部分,我们正在研究存在于一些患者血浆中的循环肿瘤DNA (ctDNA)的潜力。例如,探索性研究表明,检测转移性前列腺癌患者ctDNA的HRR突变可能比从肿瘤活检中提取的DNA更准确。

我们的翻译科学家也正在使用一系列的技术和探索终点,包括基因组学、ctDNA和核病灶DDR蛋白的检测,以开发用于告知患者选择的化验方法。我们正在使用ctDNA监测复发患者的DNA变化,以提供对耐药机制的洞察,并确定开发针对这一机制的新疗法的机会。

这是一个令人兴奋的科学领域,我们完全致力于利用它的潜力来造福患者。



参考

1 O'Connor的M(2015)。靶向DNA损伤反应的癌症。分子细胞。60(4):547-560

2自然。真核生物和细胞周期。可以在:http://www.nature.com/scitable/topicpage/eukaryotes-and-cell-cycle-14046014。上次浏览于2018年10月。

福特和奥康纳(2018)。针对癌症中的复制应激反应。药理学与治疗学2018:188;155 - 167