开发新一代药物输送技术

概述

药品正在发生变化。在整个阿斯利康的实验室,我们的目标是揭示针对任Betway精装版何新的生物学我们。要做到这一点,我们正在开发的数组新模式

这些潜在的新疗法与传统的小分子和目前的大分子不同,后者通常针对细胞表面的靶点,或者在没有特定的分子靶向策略的情况下进行靶向。因此,我们需要先进的药物释放系统,在组织和细胞中靶向和控制释放我们的新分子,以优化其对患者的潜在好处。

我们的科学家致力于打破我们最有前途的新药候选药物和它们在组织和细胞中的目标之间的障碍。他们正在开发一种广泛的纳米颗粒*,旨在将我们的新模式传递到以前无法给药的靶点,并精确控制它们在易于使用和方便患者的配方中的释放。他们还在研究让口服生物药物通过肠壁的创新方法——这是几代药物设计者都无法做到的事情。

我们的生物学家正在推进的细胞转运机制的理解,同时我们的化学家,数学家和药物学家正在使用这些见解,以优化设计,性能分析,我们的潜在新药的配方和交付。

总之,他们正在开发的下一代药物输送技术,制定我们的课程,旨在翻译的科学发展支撑我们激动人心的新方式转化为对患者的临床益处。

*纳米粒子是至少一维小于100nm的微观粒子

01

介绍

从药物发现的最初阶段到临床试验,我们都致力于以既适合药物又适合患者的方式,将潜在的新药投放到它们的靶点上。

我们的药物递送研究主要集中在四个关键领域:

  • 细胞靶向输送-访问目标之前认为不能在特定的细胞。我们专注于利用mRNA在细胞中直接产生治疗方法的潜力,将细胞变成“生物工厂”,产生治疗蛋白、抗原和/或抗体来治疗病变器官和组织。
  • Tissue-targeted交付- 在他们的目标,以实现我们的药品的治疗浓度,同时最大限度地减少不良副作用。我们正在开发多种剂型和方法,如用正确的定位元素,包括抗体,旨在更好地耐受的药物有可能降低副作用,提高病人的依从性的潜在武装纳米粒子
  • 控释-减少频繁给药的需要,使治疗更容易,增强患者体验。我们正在使用一系列聚合物,二氧化硅和其他小颗粒,和原位凝胶和液晶制剂,延长我们的药物的半衰期和优化他们留在他们的目标时
  • 其他给药途径- 简化生物制剂给予我们正在努力开发的口服产品具有潜在的改善成果为病人的方式。我们的研究目的是保护口腔生物免遭破坏胃和肠,以及从肠道进入血液促进它们的吸收。为了实现这一目标,我们的自定义使这种合成肽,它们在胃环境中稳定,能够提供口服

药物递送克服吸收障碍全身都在靶位点。我们使用分子工程和新型给药科学的多种实现这一目标,加强与病人的依从性和体验为目标。

Anand Subramony阿斯利康公司研发部抗体发现与蛋白工程(ADPE)副总裁Betway精装版

要想有效,关键是药物要以正确的浓度、正确的时间到达病人体内的作用部位。随着我们对疾病的生物学理解的加深,我们努力使我们发现的每一个目标都能成为药物,我们正在开发下一代的药物传递技术,将最有希望的分子转化为未来的药物。

安妮特•贝克阿斯利康制药公司高级药物交付、制药科学、研发部主管Betway精装版

通过推进给药的科学,我们要改善患者体验我们的药品的方式。随着我们的下一代传输技术我们的目标是使更易于使用,不需要频繁给药和更方便的药物 - 让患者花费更少的时间管理他们的疾病。

肖恩·戴维斯药物输送头,生物制药发展,R&d,阿斯利康(AstraZeneca)Betway精装版

02

细胞靶向治疗

最多我们正在寻求达到目标的80%在细胞内,他们可能很难访问。通过内部开发的技术和对外合作的一个平衡的方法,我们在解决疗法的细胞内靶向的挑战方面取得进展。

我们专注于利用mRNA在细胞中直接产生治疗方法的潜力,将细胞变成“生物工厂”,产生治疗蛋白、抗原和/或抗体来治疗病变器官和组织。

RNA疗法提供了以以前不可能的方式特异性调节细胞通路的潜力。然而,我们需要让RNA分子进入细胞的细胞质。

我们正在研究脂质纳米颗粒(LNPs)作为一种有前途的载体,用于在细胞内传递mRNA以产生蛋白质疗法。LNPs在核酸传递方面有着良好的记录,是目前为止mRNA传递方面最先进的方法。因此,它们是这个研究前沿的自然选择。

我们已经表明,mRNA表达的LNPs封装可以在细胞内传递mRNA和静脉注射,皮下和肺部给药后引发细胞蛋白的生产。我们现在正专注于提高该药物输送系统的有效性和安全性我们的研究。

除了研究携号转网的结构和功能,我们正在与哥德堡大学的科学家合作,以找出如何的LNPs提供他们的货物的mRNA在细胞内,它是如何然后释放。在最近的出版物中自然的交流由瑞典哥德堡大学高级药物传递、制药科学、研发和兼职教授的首席科学家Lennart Lindfors领导的研究表明,当细胞暴露于LNPs时,它们分泌含有mRNA货物的小泡(外泌体)。此外,在体内研究中,这种外泌体可以将功能性RNA传递到一系列组织中,并比目前的方法引发更低的炎症反应——这一发现可能为未来RNA治疗药物的传递提供了一个有吸引力的替代选择。



我们的高生产力的合作起到了重要的我们在开发下一代药物输送系统的进展。我们自己的药物传递的专家来自学术界和工业界的各个领域 - 通过我们多元化,创意和严谨的研究吸引,它们有助于帮助目标任何新的生物学我们揭开了病人的利益的知识。

安妮特•贝克阿斯利康制药公司高级药物交付、制药科学、研发部主管Betway精装版

03

组织靶向递送扩大成药目标

通过精确靶向药物输送到需要的地方组织,我们要达到治疗浓度,同时在可能导致的副作用,防止患者停留在他们需要的治疗其他网站尽量减少不必要的脱靶活性的潜力。

利用纳米粒子递送承诺候选药物作用位点有可能帮助我们改善小分子和新模式的治疗指数的可能性。联合用药与精心挑选的纳米粒子与靶向配体功能化纳米粒子有可能改变其分布在体内,靶向感兴趣的组织和控制其释放的潜力 - 相对于健康组织病变组织提高其浓度。

在临床前和临床方案,我们目前正在着眼于许多不同的纳米平台的 - 聚合物纳米颗粒,聚合物缀合物和无机纳米颗粒。

以聚合物纳米颗粒为例,药物被包裹在聚合物基质中,而在聚合物偶联物中,它们被化学地连接到支化聚合物上。我们的目标是尽可能有效地给这些不同类型的纳米颗粒“负载”药物,确保它们的释放速率得到控制,并充分了解影响纳米颗粒性能的关键因素以及它们对人体的影响。

超小(<8 nm)的二氧化硅粒子是具有独特的生物分布经肾-可清除无机纳米颗粒。所述纳米颗粒可以被链接到药物分子,成像标签和主动靶向于感兴趣的组织的抗体。与Sloan Kettering纪念和康奈尔大学协作我们已经表明,含有连接到它用于成像和HER2过表达的乳腺癌的检测工程化的抗体片段这些纳米颗粒穿透肿瘤和显示肿瘤组织内大量堆积。1

玛丽安阿什福德, Senior Principal Scientist, Pharmaceutical Sciences, R&D, AstraZeneca, explains that we are working to carefully ‘tune’ our nanoparticles so only limited release of their cargo occurs when they are still in the bloodstream and the majority occurs when they reach their target tissue. This requires a deep understanding of both the biology and the chemistry of the interactions between nanoparticles and tissues.

由于纳米颗粒延长了药物在体内的循环时间,重要的是要确保它们不会被免疫系统视为“外来物”,并在它们有机会释放药物之前被消灭。我们的聚合物纳米颗粒和聚合物偶联物中都设计了“隐身涂层”,因此它们有可能在免疫雷达下移动。

在接下来的几年里,我们希望增强我们的新型纳米颗粒给药系统的靶向性和特异性,并扩大给药途径,同时始终考虑到潜在的患者利益。

玛丽安阿什福德高级首席科学家,高级给药,制药科学,研发,阿斯利康Betway精装版



与纳米颗粒技术的领导者合作是我们纳米医学方法最初前景的关键。我们正与Starpharma的副总裁合作®聚合物技术,使潜在的交付创新的癌症药物的主动和被动定位方法,与曼彻斯特大学的科学家们在聚合物纳米粒子的新生产方法和方法提高特异性,他们达到他们的目标,和东京大学的研究人员为了达到特异性纳米交付使用抗体类配体癌细胞2、3

我们使用先进的分析表征技术来充分理解我们的纳米颗粒的物理化学性质,并确保我们控制那些影响它们在体内表现的因素;这是关键的成功的药物开发和转化这些递送系统到临床实践。


新型药物递送工具和平台技术必须改变我们发展在不久的将来药物的方式的可能性。除了内部的平台和技术,我们合作以从外部公司带来了创新,创业和企业家为阿斯利康创造一个繁荣的R&d氛围,新的概念和思想渗透。Betway精装版

Anand Subramony阿斯利康公司研发部抗体发现与蛋白工程(ADPE)副总裁Betway精装版

04

控释,使患者治疗更方便

许多疗法需要频繁给药以保持治疗水平的药物浓度。通过使用控释制剂来扩展我们的体内药物的半衰期,我们的目标是尽量减少给药频率,使治疗更容易,更方便了患者,尤其是当注射给药。

我们正在使用多种技术来精确控制我们的药物在其作用部位的释放,包括PLGA(聚乳酸-乙醇酸)微、纳米颗粒和植入物、二氧化硅颗粒和原位胶凝剂和液晶。

把药品进入PLGA粒子使我们能够根据颗粒的扩散和降解特性控制其释放。PLGA植入物,它是(直径达到1mm)较大,往往注入皮肤下,以相同的原理工作 - 慢慢地释放其内容物,并随时间降解。

在临床前研究中,我们已经表明,使用纳米PGLA作为抗癌药物载体增加了他们的抗肿瘤活性,减少其副作用,并建议每周治疗可以转换为每月治疗。4

“这些影响可能是由于增加的循环时间的组合,并加大了对肿瘤药物的生物分布,其次是持续释放本地,”普尼特特亚吉,资深科学家,生物制药发展,R&d,阿斯利康说。Betway精装版

在2019年,我们成为第一制药公司在国际空间站制造的纳米粒子。我们想测试微重力对扰动如沉淀和对流的影响。通过这种方式,我们希望能够提高我们的最佳物理化学和药物靶向控释这些粒子的其他属性的理解。


基于二氧化硅颗粒的控释,虽然还处于发展的早期阶段,是另一个有吸引力的选择,特别是对生物分子,因为人体耐受广泛存在于组织和液体中的天然硅。

“生物制品对环境的变化很敏感,如果暴露在恶劣的化学物质或溶剂中就会分解。相比之下,二氧化硅颗粒是用水基工艺制造的,我们可以改变它们的大小和形状以适应生物分子。我们已经证明,在临床前实验中,在单次注射后,二氧化硅颗粒可以控制抗体的释放长达两个月解释说:“医学院毕业。

完成我们的下一代控制发布技术组合是原位化合物的胶凝和液晶配方。它们被设计成与体液接触后从液体转变为凝胶或晶体。作为药物载体,这些液体制剂很容易在室温下注入,并在转化为固体形式后,以可控和局部的方式逐步释放其内容物。

随着我们的前进,我们正在积极应对这些挑战,以确保这些新剂型的药物稳定性和控释的一致性,以便这些创新方法的优势可以充分为患者实现。


05

口腔生物制剂从概念到现实的管理路径选择

因为胰岛素成为20世纪20年代使用的生物制剂口服制剂的开发一直是药物学家的“圣杯”。许多患者理解更喜欢口服制剂的注射。现在,通过在药物设计和防护涂料,并引进了短暂的渗透促进剂(热塑性弹性体)的进步相结合,口服生物制剂有可能成为现实的可能。

热塑弹性体瞬时增加肠上皮的细胞膜,以开放式的紧密连接单元之间的流动性,使得大分子可以通过。要做到这一点,热塑性弹性体需要与活性大分子,这使得药品制造难度,特别是在大规模地制定。为了解决这个问题,我们在改进我们的生产工艺,以使在可接受的大小患者的口服片剂生物的大规模生产方面取得进展。

“我们正在设计我们的生物制剂,以提高其在胃肠道酶的存在稳定并增加了保护层的制剂,其击穿只在小肠内释放药物货物的碱性环境。通过共同制定与热塑性弹性体,这些口服生物制剂,可以调节肠道的通透性,使有效吸收“。说首席科学家,佰戴维斯,高级药物递送,R&d,阿斯利康。Betway精装版

为了进一步提高生物制剂的口服给药,相当大的努力进入设计与分子长的半衰期,并通过我们与合作瑞典药物输送论坛,由乌普萨拉大学的带领下,我们正在寻找各种方法来进一步提高大分子的口服生物利用度,减少吸收的变异。

我们还与格赖夫斯瓦尔德,德国大学的科学家合作,探索更多的“颠覆性”技术,使生物制剂更有效的口服给药,让更广泛的人群,以受益于未来的改进药品。


鉴于我们的身体在分解这类分子方面是如此的熟练,口腔生物制剂真的不应该起作用,所以看到我们取得了令人鼓舞的结果是非常令人兴奋的。这只有通过一种综合的方法,包括设计分子和设计剂型才能实现。

肖恩·戴维斯药物输送头,生物制药发展,R&d,阿斯利康(AstraZeneca)Betway精装版

参考

1.陈等人。性质通信(2018)9:4141

2. Florinas S等。生物大分子(2016)17(5):1818至1833年

3.陈,等。先进材料科学技术(2017)18(1):666-680

4.Tyagi et al。医学科学2019年

5.Tyagi et al。药物传递和转化研究2017