在血管和心脏再生的研究进入一个新时代

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概观

Betway精装版阿斯利康正在推动血管和心脏再生研究的新时代的科学边界。当我们将新的治疗模式从实验室转入临床试验时,我们正专注于组织的修复和再生,这有可能治疗威胁生命的心血管疾病,如心力衰竭。

“世界上有数百万人7目前生活因心脏衰竭,其预后比某些形式的癌症恶化限制生活2。因此,它是令人难以置信的令人兴奋的是我们的再生研究解决心脏肌肉,导致这种破坏性疾病的潜在损害,”里贾纳·弗里切 - 丹尼尔森,早期心血管,肾脏和代谢,生物制药R&d的高级副总裁兼负责人说。

我们开创性的研究基于:

血管生物学和血管内皮生长因子A(VEGF-A)的刺激形成新血管,帮助修复受损的心脏肌肉的生物作用的理解•重大科学进展

•促进心脏区域VEGF-A生成的mRNA技术令人兴奋的科学进展

血管和心脏再生倡议汇集了互补的技能和阿斯利康和Moderna的治疗科学家的专业知识。Betway精装版这个重要的合作开始于2013年,是推进组织再生的科学心血管和代谢性疾病和其他治疗领域。它正在迅速平移实验室检查结果到新的治疗方式的临床试验。

“我们的合作是卓有成效如此,因为我们分享紧迫感和热情发自内心的开发药物,满足患者的需求未得到满足。在我们的合作,阿斯利康带来的心血管系统疾病的生物学和Betway精装版药物在这一领域的发现和开发的理解无与伦比的深度,而Moderna酒店带来了先进的基因技术和工程师多个不同的mRNA为治疗性蛋白质的能力,”塔尔扎克斯,首席医务说官Moderna的治疗。

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01

解决人与心脏衰竭的未满足的需求

全世界估计有2600万心力衰竭患者1,最近在血管和心肌再生方面的科学进展可能会带来治疗这些疾病的新方法。

在欧洲和美国,每年有超过100万人因心力衰竭入院,使其成为世界这些地区住院的主要原因。1事实上,心脏衰竭专家经常谈论“心脏衰竭的流行”。这是由于这样的事实,虽然越来越多的人幸存比以往任何时候心脏的攻击,他们被留下了他们的心脏肌肉严重损害。此外,越来越多的人生活进入老年期,而此时他们的心脏变得患病和效率较低的工作。

尽管在过去的三个十年中治疗显著的进步,最多的人与去年从出院内心脏衰竭全球模具,且多数在五年内45%。2不幸的是,心脏衰竭目前拥有比许多形式的癌症预后较差。2

这就是为什么有关的新血管和肌肉细胞在心脏生长的细胞生物学重大的科学进步是如此令人兴奋。

不久前,我们还认为心力衰竭是由于血液供应受损导致缺氧而导致心脏主要泵送腔——左心室细胞受损或死亡的一种几乎不可避免的后果。然而,我们现在知道,可能有一些方法可以帮助心肌细胞周围的血管再生,心肌细胞因心脏病发作、高血压或随着年龄增长而出现的其他心血管问题而受损。


VEGF-A -在心脏中生长新的血管

在阿斯Betway精装版利康,我们的心血管,肾脏和代谢(CVRM)研究计划的一个重要焦点是血管内皮生长因子A(VEGF-A) - 一种蛋白质能刺激形成新的血管,保护濒死心脏肌肉细胞(心肌细胞)。

在2010年,我们成立了一个多学科的心脏再生队获得参与受损的心脏肌肉,包括如何以VEGF-A处理可以用来帮助患者的心脏衰竭的修复目标和途径有了更深的了解。

对于超过20年,其他研究人员一直试图把VEGF-A为心脏疾病的疗法。他们用重组VEGF-A蛋白的全身注射,试图改善血液供应受损的心脏肌肉。他们还尝试了传统的基因治疗提供DNA序列与基因蓝图,细胞需要做出VEGF-A。但是,所有这些以前的努力已经取得了有限的成功。

“裸”表达 - 对VEGF-A表达的突破

自2013年以来,阿斯利Betway精装版康与Moderna Therapeutics合作开发了一种不同的疗法。这涉及到使用信使RNA (mRNA)——DNA中包含的遗传信息被转移到制造蛋白质过程中的“中间人”。通过这次合作,我们正在测试将VEGF-A mRNA注射到心脏组织以触发蛋白质产生的效果。

在临床前研究中,我们已经看到了新的血管出现在半死不活的心脏肌肉的边界。这是响应VEGF-A的注射经修饰的mRNA被仔细地定位于其中的氧气水平低的地区。在这些临床前模型作为提高血液和氧气供应的结果,更重要的是,我们也看到了改善心脏功能被递送到心脏。

通过使用mRNA的方法,我们的目标是保持在多少VEGF-A是如何制造的精确控制。这减少了副作用的风险,如血管渗漏和组织水肿,如果VEGF-A信号被接通的时间过长,可出现。

也许我们研究的最大突破是当我们发现我们可以把包含在简单缓冲溶液中的“裸”信使rna注射到心肌中。这意味着没有必要先把它包裹在脂质纳米颗粒或其他保护涂层中,以保护它不受血液中的酶的伤害,这些酶可能会在信使rna到达其作用的细胞内部之前将其分解。这是一个意外和令人兴奋的发现,因为它似乎显著摄取'裸' mRNA只可能在皮肤和心脏组织。

未来在哪里再生疗法?

有一些明显的领域,探索再生疗法的潜力。在慢性肾脏病(CKD),有小血管的损失,以及开发基于基因疗法,以提高VEGF-A蛋白生产的前景,因此吸引力。

植皮严重烧伤和其他复杂的伤口是一个具有巨大潜力的另一个领域,由于需要对此类患者新血管的形成。很多时候,患者目前失去皮肤移植或遭受由于新组织的氧合不佳严重疤痕。

在mRNA治疗中结合VEGF-A和其他生长因子是另一种可能的有趣的方法。例如,如果我们能在单一的mRNA注射中结合VEGF-A和心肌细胞增殖因子,我们将能够解决心力衰竭患者对新血管和新心肌细胞的需求。

从我们的重建计划开始就领导一个团队已经获得了巨大的回报。我们已经克服了科学界关于这种方法是否可能在心力衰竭方面有效的许多怀疑。但是,通过与Moderna的合作,我们很高兴已经取得了重大进展,我们相信这只是人类血管和心脏再生治疗的开始。

里贾纳·弗里切 - 丹尼尔森高级副总裁兼早期心血管,肾脏和代谢,生物制药R&d的

02

什么是VEGF-A,它为什么如此重要?

血管内皮生长因子A(VEGF-A)在确保充足的血液供应到身体的所有部分中起关键作用。它是一种天然存在的蛋白质从许多不同类型的细胞,包括分泌:3

•排列在血管内表面的内皮细胞

•干,可发展成许多不同类型的细胞的细胞

•心脏肌细胞(心肌细胞)

当VEGF-A与受体结合,特别是VEGFR-1和VEGFR-2,它产生促进增殖,分化和组装所有的种类,使新血管所需的细胞的信号。这种情况从胚胎发育的早期阶段和整个生命来替换病变或受损的血管。3

VEGF-A在吸引干细胞,并让他们迁移到需要的地方,分化为​​特定的细胞,如心脏肌肉心肌网站“归巢”机制中起重要作用。3

它也涉及扩张血管,通过从血管内皮细胞一氧化氮释放的刺激。这个过程有助于改善血液流向心脏肌肉。3

它与诱发心外膜祖细胞的“命运转换”有关,引导它们远离默认的成纤维细胞谱系,进入血管细胞类型。4

VEGF-A和心力衰竭

功能失调性血管调节是心脏衰竭的重要组成部分。3向全身供血的左心室肌肉为了满足需求而增大。这与向肌肉供氧的毛细血管密度降低(血管稀疏)和心脏功能持续恶化有关。3

在心脏衰竭,VEGF-A产量的增加的响应于氧供应减少心脏肌肉的早期阶段。然而,随着病情的发展,水平逐渐低位运行。3

VEGF-A治疗心力衰竭的潜力

VEGF-A治疗可以通过以下方式改善心力衰竭:

•刺激心肌损伤边缘区域的血管生长

•改善受损血管的功能,他们需要氧气的能力扩张,增加血流量响应

•被循环在血液中,并鼓励他们通过血管壁进入心脏移植招募干细胞,他们分泌更多的VEGF-A,并有助于修复和再生其它生长因子

•通过诱导心外膜祖细胞向血管细胞类型的“命运转换”来促进血管形成

心力衰竭的VEGF-A研究背后的驱动力是老年人口治疗中明显未满足的需求,以及认识到通过增加损伤心肌附近的VEGF-A的产生,我们确实有令人兴奋的心脏再生的机会。

里贾纳·弗里切 - 丹尼尔森高级副总裁兼早期心血管,肾脏和代谢,生物制药R&d的

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什么是基因和它为什么重要?

信使核糖核酸(mRNA)的是由在脱氧核糖核酸(DNA)的形式的基因进行解码的过程中的一个重要部分(表示),以使蛋白质。

在第一步,称为转录,双链DNA在细胞核的细胞作为模板形成单链mRNA。这然后进行遗传密码的细胞的蛋白质生产机器,核糖体,它被“翻译”成蛋白质的氨基酸结构单元。

mRNA在当科学家试图了解基因在蛋白质合成中的作用60年代后期发现的。6然而,它只是在最近,它的潜力已被确认为一种新的治疗方法,使机体产生蛋白质,如生长因子,激素和酶,任何需要的地方。

蛋白质的mRNA序列,如血管内皮生长因子A (VEGF-A),目前正在实验室中合成。当它们被注射到细胞中时,它们会向核糖体移动,就像它们在细胞核中自然产生一样。然后,核糖体根据mRNA的指令组装不同氨基酸链。

当完成时,氨基酸的这些链形成具有相同结构的那些由蛋白质时使细胞与它自己的DNA,而不是与mRNA注射开始。

为了提高基于mRNA的治疗药物如VEGF-A的摄取和活性,科学家们正在修改mRNA的三个主要区域。他们修改“帽”地区提高转化效率,所以更多的蛋白质是由每个分子,保利“尾巴”区域增加分子的稳定性,和“中产”地区,所以接受者的免疫系统蛋白质代码是不太可能认为这是外交和反抗。

在阿斯Betway精装版利康的血管和心脏再生项目中,谨慎靶向注射VEGF-A mRNA已经在临床前心力衰竭模型中显示出对血管生长的良好效果,并在早期临床研究中鼓励安全性、耐受性和机制数据的证明。

使用信使rna来改变细胞方向,使之成为一种治疗性蛋白质,这听起来很简单,但我们必须重新发明一些科学,以确保细胞不会将信使rna作为外来物排斥在外。因此,他们现在认识到我们的信使rna是他们自己可以制造的东西,他们用它来生产一种有潜在治疗价值的蛋白质,比如VEGF-A。

Tal zak首席医疗官,Moderna的治疗。

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成功的合作

从2013年3月的时刻,阿斯利康和Moderna的治疗宣布达成协议,探Betway精装版索,开发和商业化基因疗法,跨越突破性团队的科学家们津津乐道的快速移动合作的公开,诚实和充满活力的本质。

“对合作的成功的关键是我们互动的密切程度,并能够公开谈论我们面临的挑战,并分享我们的数据。It has meant that we’ve been able to make rapid progress towards our common goal, and it’s been a lot of fun talking science with such a great team of people,” explained Regina Fritsche-Danielson, Vice President and Head of Cardiovascular, Renal and Metabolism, Research & Development BioPharmaceuticals.

Moderna的首席医疗官Tal Zaks和Regina一样对高绩效的研究合作充满热情:

“这是超刺激到合作伙伴,完全赞同你的动机,热情和紧迫感,带来了竞争力组对我们这样互补的团队。当我们走到一起,我们对基因药物的发现和开发潜力的一个非常深的,共同的理解。”

专注于为严重的心血管,代谢和肾脏疾病和癌症的新疗法,阿斯利康公司是领先的临床前,临床开发,如果对选定的新的基于基因,治疗从合作的新,而Moderna的是负责设计和制造的mRNA成功的商业化Betway精装版目标。

呈现出完美的比赛的迹象,在2016年1月公司宣布共同开发和共同市场化的mRNA考生一个新的协议,为多种癌症的治疗。这包括在免疫肿瘤学两个研究项目,其中阿斯利康公司拥有行业领先的专业知识。Betway精装版

七月2016年,阿斯利康公司Betway精装版提交了临床研究申请在德国引发心血管疾病与VEGF-A基因正在开发的I期临床试验作为合作的一部分,现在与2a期的研究仍在继续。

“没有人曾经VEGF模式和机制的行动之前我们正在做它的方式在我们的协作,不断挑战彼此,这样我们可以成功地达到我们的最终目标是帮助病人需要更好的照顾,”安娜Collen说,高级项目总监医药科学,研究和开发生物制药。

继心血管疾病的mRNA治疗的这第一次临床试验的完成,阿斯利康,Moderna的团队蓄势血管和心脏再生研究进一步联合开发。Betway精装版Betway精装版阿斯利康和Moderna的最近宣布在心脏代谢空间中的第二个战略协议,从而使公司将推进的mRNA编码治疗为激素松弛素作​​为一种研究性治疗心脏衰竭。

“我们真的是在未知的水域中航行——研究没有人写过教科书的新科学。在过去的四年里,我们已经从一个简单的建议mRNA潜在药物的临床试验,由于合作已经召集了所有我们需要的工具从实验室到病人,“高级医疗主任跟包Gan说,早期临床发展,心血管、肾和新陈代谢,研发生物制药。


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有针对性的助推器心脏再生

Tal zak首席医疗官,Moderna的治疗

当我在儿科重症监护病房开始了我的职业生涯,我不可能有,30年后的想象,我会通过一个惊人的科学革命是生活在我们所使用的mRNA要给出的指令细胞用来制造蛋白质。甚至直到2003年,当人类基因组进行克隆,我们都洋溢着好奇,是什么意思基于DNA的治疗,我不认为我们意识到,基因疗法将被证明是如此大的吸引力。

基因疗法的优点在于它在本地和短暂的行为。我们并不想将它集成到一个人的基因组,因为我们用的DNA,并进行了永久性的变化。我们现在做的是努力加快,提高机体确实对自己的东西。

随着VEGF-A mRNA的心脏衰竭,我们的目标是提高人体自身的修复机制。我们知道,例如,身体心脏发作后产生更多的VEGF-A,试图防止心脏肌肉损伤。我们还看到,有是对病人的生活影响非常小,并且使他们在呼吸的夜间短,无法正常生活醒来量肌肉损伤的量之间的细线。

我们的临床前和病理生理学模型表明,在心脏病发作后,一个单一的干预可能有潜力让患者产生足够的VEGF-A,在注射后足够长的时间内,使他们能够“自愈”,而不会留下潜在的改变生活的心力衰竭。

注射有人表达非常准确地为他们的心脏一个心脏发作后可能听起来吓人。但心脏病专家已经把常规药物洗脱支架为冠状动脉和进行心脏搭桥手术。我们预计,这种针对性的治疗将不会是一个障碍基因治疗心脏衰竭。

Moderna与阿斯利康在发现和开发潜在的心力衰竭mRNABetway精装版疗法方面的合作非常有成效,因为我们的团队有共同的使命感和紧迫感,但也有互补的技能和能力。在Moderna,我们成功地通过正确的工艺和纯度生产出mRNA,使免疫细胞不会将其视为入侵者而攻击它们,而阿斯利康在药物传递和心血管医学方面的专长使VEGF-A mRNA治疗进入临床试验。Betway精装版

为了成功地将mRNA疗法导入细胞,我们进行了很多研究步骤。这些包括优化信使rna的化学成分,以及我们制造信使rna的方式,并将其形成一种能通过细胞膜的药物。没有一个单一的进步能够提供所有的答案,我们需要一种制药工程的思维来解决所有的问题。好消息是,像数字软件一样,我们优化后的mRNA平台是高度可复制的,我们可以一次又一次地使用它来制造不同蛋白质的mRNA。

在与阿斯利康合作,我们现在正在与松弛素基因用Betway精装版于治疗心脏衰竭的轨道向前发展。松弛素是一种天然激素,在怀孕期间的作品,使女人的心血管系统,以适应她需要增加血容量和心输出量。我们想用基因来提高产量松弛素在人与心脏衰竭实现增加心输出量,以满足身体的需要类似的效果。松弛素的重组蛋白的形式已经在心脏衰竭过测试,但未能改善预后。我们认为,这是由于松弛素具有半衰期短,这是不实际的注入它足够长的时间,以达到所需的效果。我们要发展的mRNA从而导致生产松弛素的一种形式,具有半衰期延长,以便组织暴露会比较长,并希望将导致临床益处的。

从长期来看,我们预计患者是基因疗法的治疗心血管等疾病给出的组合。作为科学家,我们倾向于采取还原的方法来处理,其中我们在同一时间解决一个目标。但身体不行这样。它不断地使用几十mRNAs的同时拨打几十个蛋白质。基于我们在使用多个的mRNA疫苗的Moderna的经验,我们认为,它应该是相对简单的扩展这种做法并为未来的药物治疗相结合的mRNA。我们面临的挑战会在选择正确的组合,在正确的比例。

当我们用基因疗法向前迈进,我们的主要任务应是我们结婚与未满足的临床需求仍在制作令人兴奋的科学创新,在现实世界中,导致死亡的人数显著,限制了人们的生活。

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参考

1. Ambrosy AP,Fonarow GC,巴特勒J等。心力衰竭住院的全球健康和经济负担:从住院心力衰竭登记中吸取的教训。Ĵ上午科尔Cardiol。2014 4月1日; 63(12):1123至1133年。

2.世界心力衰竭联盟。心脏衰竭:预防疾病和死亡全世界2014

3.Taimeh Z洛克伦Ĵ伯克斯EJ心血管内皮生长因子在心力衰竭中的作用。Nat牧师心功能杂志。2013年9月,10 (9):519 - 30。

4.Zangi L吕KO冯Gise一等。经修饰mRNA引导心脏祖细胞的命运和心肌梗死后诱导血管再生。纳特生物技术。2013月; 31(10):898-907。

5.翻译:DNA到mRNA到蛋白质。自然教育2008;1:101。可以在:https://www.nature.com/scitable/topicpage/translation-dna-to-mrna-to-protein-393

6.科布M.谁发现信使RNA?当代生物学2015年;25:R523-548