靶向肝损伤的进展NASH

概述

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种肝脏疾病,其症状是肝脏脂肪堆积,然后是炎症和细胞损伤。1它正迅速成为慢性肝病的主要原因2还有肝移植的原因。3NASH患者患2型糖尿病和心血管疾病的风险也更高。4

通过我们的代谢的研究计划,我们正在制定减少肝脏脂肪和炎症,停止的野心或逆转肝纤维化和不可逆转的肝损伤的进展有前途的方法。这种进步也影响了减轻2型糖尿病患者,以及心血管和肾脏疾病,因为新兴科学表明肝脏和其他器官之间显著“串扰”。

作为精准医疗研究的前沿,我们的目标是与NASH相关的基因突变,这种突变导致该疾病的风险增加了约4倍。通过沉默的这些突变,我们的目标是要中断关键NASH机制。

通过对细胞治疗部门的投资和对再生机制的研究,我们正在探索替代病变肝脏组织的潜力,目的是恢复肝脏健康。

通过针对多种机制,我们正在开发相结合的方式来治疗NASH和相关的心血管和肾脏疾病的带倒车的发病率和死亡率目前的上升趋势的大胆的野心。

1

介绍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝的发病率和死亡率的原因最迅速增加。2

与NAFLD,非酒精性脂肪性肝炎(NASH),逐步形式的人有显着的肝细胞(脂肪),死亡和垂死的肝细胞(气球变性)和肝脏炎症的脂肪堆积。这可发展为肝纤维化,肝硬化和肝癌。与NASH的人也处于心血管疾病和糖尿病的风险增加。4

由于遗传因素,一些人有更高的风险发展NASH,和PNPLA3基因是目前治疗的新靶点。4,6,7

对于患有NASH,治疗方案是有限的,主要是基于饮食和生活方式的改变。4

因此NASH是阿斯利康的心血管,肾脏与代谢(CVRM)研究的重要组成部分。Betway精装版肝脏和糖耐量异常和脂肪代谢产生的其他重要脏器疾病的份额机制8是在我们CVRM程序相关。

在内部和与外部世界领先的研究人员合作中,我们正在研究NASH的代谢和遗传成分的药物靶点和潜在药物,以及对心血管和肾脏疾病患者治疗的更广泛的影响。

通过我们的早期组织再生程序,我们也在研究对患有NASH恢复肝脏健康的机会。


对我们的开发NASH新疗法的目标,我们采用综合性办法,考虑的东西,不仅在患者的肝脏,但在他们的心脏和肾脏发生。

Regina Fritsche-Danielson高级副总裁,研究和发展初期,心血管,肾脏和代谢,生物制药R&d



肝脏在能量代谢的中心调节作用,我们在NASH看到了代谢变化可能表明“全身”与潜在的代谢障碍引起多个器官包括心脏,肾脏和胰腺的长期损害。

大卫•贝克高级总监,代谢生物科学,研究和发展初期,心血管,肾脏和代谢,生物制药R&d主管

2

研究非侵入性诊断和监测NASH的方法

在早期阶段,NASH可能大部分是沉默的,因为患者不知道自己患有这种疾病。

异常的血液检测结果,包括肝酶水平升高,可能提示NASH,超声波或MRI扫描可以显示肝脏脂肪和肝脏僵硬。然而,只有肝脏活检才能显示炎症、纤维化的严重程度和其他肝损伤的迹象,并确认NASH的诊断。4

我们正积极参与两个主要的公私合作联盟,他们正在测试NASH诊断的非侵入性工具,这些工具将来可能被用作潜在新药临床试验的终点。通过我们在总部位于美国的NIMBLE联盟的领导地位,我们正致力于提高NASH临床试验的质量,所有这些临床试验都包括对NASH诊断的可溶性和影像学生物标志物的深入分析。在欧洲的LITMUS联盟中,主要关注NASH的临床前模型和患者报告结果工具的开发,目的是在未来的研究中使用它们。


人们日益认识到NASH作为一个主要的全球性健康问题,意味着有简单的,非侵入性的方式来诊断疾病和监测响应对NASH是在发展中的潜在治疗的迫切需要。

比约恩·卡尔松资深医务主任,研究发展初期,心血管,肾脏和代谢,生物制药R&d

在进一步的合作,例如在瑞典,我们在谁是被随访的很长一段时间的病人同伙测试新的生物标志物。我们还合作在GOLDMINE研究,目的是招募1000名患者,以评估疾病进展和NAFLD的临床结果的预测无创成像的生物标志物的有用性。

总之,这些合作保持提供可行的,非侵入性的工具,以替代微创旋切,与无论是在日常护理和参与者在NASH药物研发临床试验的患者潜在利益可观的诺言。


通过我们自己的研究,并在重大国际合作和联盟的积极参与者,我们致力于开发工具的非侵入性诊断与纳什提供最合适的靶向治疗的目的是监测的患者。

Sudha Shankar早期临床开发,心血管,肾脏和代谢,生物制药R&d

3

针对NASH的代谢方面

在认识针对发生在肝脏和其他器官一样病司机的重要性,我们正专注于代理系统地改善代谢功能。NASH患者,其中许多人也有2型糖尿病和肥胖,其目的是加强控制血糖,降低血脂的生产和诱导重量减轻,同时改善肝脏健康。

阿斯利康正在开发的一种很有潜力的药物是胰高血糖素样蛋白-1和胰高血糖素受体的双重激动剂(GLP-1Betway精装版R/GcgR)。10它的目的是改善代谢功能,就像肠内激素——胃泌素一样,众所周知,胃泌素可以减少食物摄入,增加能量消耗,从而帮助超重和肥胖的人减轻体重。10

GLP-1受体主要存在于大脑和胰腺中,激活GLP-1对食物摄入、胰岛素分泌和减肥都有好处。11胰高血糖素受体存在于肝脏中,肝脏的激活会导致能量消耗的增加和脂质分泌的减少。12

最新发表的研究自然代谢表明我们的候选人双GLP-1R /的GcgR激动剂在临床前模型NASH有益的影响。12在疾病的这些模型,它减少了脂肪变性和炎症,纤维化逆转,改善血糖控制,减少食物摄入量和诱导的体重减轻。支撑这些好处是在肝脏脂质产生的抑制和改善线粒体活性,增强指示代谢功能。

临床研究目前正在进行调查NASH患者肝功能,血糖和减肥的治疗效果。


当我们在NASH模型中对我们的双GLP-1/胰高血糖素受体激动剂进行临床前测试时,我们期望看到脂肪变性的减少,但令人兴奋的是炎症和纤维化的减少程度,这可能归因于胰高血糖素成分。

Lutz Jermutus副总裁兼项目负责人,研究和早期开发,心血管,肾脏和代谢,生物制药研发

发现双GLP-1和胰高血糖素受体激动剂可以逆转临床前NASH模型的纤维化是一项重大成就。这项研究是一个巨大的团队努力,需要最先进的技术和广泛的研究专业知识。

克里斯·罗兹首席科学家,研究和发展初期,心血管,肾脏和代谢,生物制药R&d

4

瞄准在NASH基因突变


它只需要一个核苷酸替换PNPLA3基因在肝细胞严重危害正常的脂肪分解。6由于突变,称为PNPLA3I148M,一个不正常的肝酶的产生,不仅无法消化脂肪本身,而是阻碍从做得太另一种类型的酶。6脂肪积聚在肝细胞具有毒性作用,包括炎症和纤维化NASH看到。6

通过与生物技术公司伊奥尼斯,并从瑞典哥德堡大学与斯特凡诺·罗密欧教授密切合作,合作 - 世界领先地位调查的遗传变异在调节代谢性肝病,我们正在研究先进的配体偶联反义寡核苷酸的作用(艾滋病服务)to ‘silence’PNPLA3与恢复脂肪分解在肝脏的目的。7

在临床前研究,ASO治疗的NAFLD模型减少肝脏脂肪变性,炎症和纤维化。7在进一步的研究中,ASO介导的沉默PNPLA3可以降低人肝细胞的细胞内脂质水平。由于这些有前景的临床前结果,早期临床研究正在进行中。

与我们的PNPLA3研究中,我们都与罗密欧教授开发“微型肝脏”合作,在实验室研究使用,以帮助我们了解更多关于生物PNPLA3突变和关于在NASH脂质积聚引起的肝纤维化的早期阶段,其他的遗传变异。13、14优化人体肝细胞三维球形簇的生长条件和扩大规模是一项重要的成就,由此产生的模型也被用于识别新化合物,以筛选潜在的新药。


通过我们的临床前研究,我们验证了抑制NASH中发现的一种强基因驱动的治疗潜力,即肝脏中的PNPLA3突变。这指出了对携带PNPLA3突变的NASH患者的治疗效果的可能性,我们正开始对此进行研究。

丹尼尔·林登主管和高级首席科学家,研究和早期开发,心血管,肾脏和代谢,生物制药研发

关注此NASH动画



未来发展方向

身体的任何实体器官有再生肝脏的规模,这种独特的能力将使其成为总理候选人在未来阿斯利康组织再生研究的能力。Betway精装版

通过发展越来越复杂的肝组织,我们最初的目标是模拟NASH进展的过程和提高对NASH生物学的理解。

由此,我们的目标不仅是确定新的靶点,我们可以筛选潜在的药物,而且开发适合肝脏组织再生的细胞系。

从我们的心脏再生研究中获得的有价值的见解现在正在为肝脏再生研究提供未来的方向。

通过整合代谢,遗传和再生的方法来研究NASH,我们的目标是开发用于治疗患者在疾病的各个阶段。


肝脏是人体这样的基本器官受到这么多严重的疾病,如NASH,即细胞再生具有与各种代谢紊乱的治疗,甚至可能在未来固化患者巨大的潜力。

约翰Hyllner再生医学,研究和早期开发,CVRM,生物制药研发负责人


参考文献

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