慢性肾脏疾病新纪元的开端

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概述

慢性肾病(CKD)是一种常见的使人虚弱的疾病,全世界约有十分之一的人受其影响,1而且发病率还在上升。患有CKD的人逐渐丧失肾功能,但可能直到晚期才知道自己患有这种疾病。

在阿斯Betway精装版利康,我们致力于改变CKD患者的未来。虽然目前已有治疗方法可以使CKD患者受益,但还没有专门针对CKD病因的治疗方法。我们正在研究CKD疾病和进展的驱动因素,使用一种严格的、以科学为主导的方法,并采用旨在在研究中开辟新领域的技术。我们雄心勃勃:我们希望阻止疾病进展,控制发病率和死亡率,并最终改变甚至扭转疾病本身。

通过专注于以精准医疗为基础的早期疾病检测,我们希望在未来,患者能够得到最有可能对他们有效的治疗。

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01

CKD:未被满足的需求


有时当我们开大会议的时候,我环顾房间,想到房间里每十个人中就有一个人患有肾病。令人担忧的是,我们已经出现了大规模的疫情。我发现,目前面对这种情况的患者的治疗选择有限,这令人不安。

安娜Reznichenko副首席科学家,研发生物制药

科学的进步增加了我们对心血管、肾脏和代谢性疾病之间联系的了解。许多患有这些疾病的人都有与这些疾病中不止一种相关的症状或潜在的病理,所以合作治疗是必不可少的。在阿斯Betway精装版利康,我们的护理方法是看到和拥抱完整的心肾和新陈代谢的图景,并利用这些知识重新定义这些疾病的理解和治疗方式。

Regina Fritsche-Danielson副总裁兼生物制药研发中心心血管、肾脏和代谢(CVRM)主任

CKD有未被满足的需求。除了日益增长的患病率和有限的治疗选择之外,CKD还被称为“疾病乘数”。因此,CKD不是一种需要单独研究的疾病。大约40%的心力衰竭患者同时患有CKD,2与健康人相比,糖尿病和早期肾病患者的预期寿命可能更短。3.


肾脏在人体生理机能中扮演着重要的角色,可以清除废物,平衡体液。它还参与新陈代谢和维生素D的产生,并产生调节红细胞产生和血压的激素。4这都是与其他器官复杂相互作用的结果,所以CKD在整个身体都有连锁反应。5

由于这些原因,我们对病人采取整体的观点——护理方法——并在我们的研究中以这些疾病之间的共性为指导。

这是一个激动人心的时刻——最近在三个重要领域的进展为CKD研究的新时代奠定了基础:

  • 利用生物信息学和组学分析对患者进行分类,并发现新的遗传疾病驱动因素
  • 开发用于靶标验证和了解疾病发展的先进模型
  • 为以前无法使用药物的目标提供了新的模式


02

利用大数据来帮助CKD的分子分类

CKD包括各种原发性疾病和进展阶段,而且患者群体是高度异质性的——CKD确实是许多疾病的总称。目前基于症状的方法忽略了疾病的不同潜在分子原因,并留下了误诊的可能性。我们的目标是缩小这一差距:招募合适的人进行合适的试验对研究的成功和患者的健康至关重要。

在“组学”和“数据处理”的时代,我们相信我们已经到达了一个转折点。我们正协同工作,从真实的病人样本中建立并弄清楚巨大的基因数据集。

这种方法意味着我们正在揭示不同的潜在分子疾病特征。我们希望能够更准确地对患者进行分类,并识别新的生物标记和疾病靶标。

灵感有时来自意想不到的地方。Anna Reznichenko是转化科学、生物信息学、生物制药研发领域的副首席科学家,她设计了一种基于市场细分分析的新方法,用于处理来自金融行业的海量数据集。该方法揭示了不同的新患者类别,可作为未来精准医疗的基础。

使用数据从肾的竞争前联盟(RPC2) -一个独特的工业和学术合作者的合作给安娜获得有史以来最大的患者样本银行肾转录组基因表达在肾活检(分析),包含超过250个全基因组表达异形样本,数据从患者在疾病的所有阶段。使用这种规模的数据集,可以最有效地揭示不同的、同质的患者类别。然而,访问数据本身只是其中的一部分:下一步是分析数据点内的模式。

利用独特的数据集,该团队应用上述机器学习和人工智能算法将患者分类为同质子类。第一次可以看到基于分子数据的不同于以往CKD临床分类的不同疾病分类。我们现在要确定尿液标志物可用于揭示病人的分子病类变化,使我们更精确分配正确的病人正确的试验和在未来,可能根据scientifically-determined个人提供量身定制的治疗疾病类别。


03

发现新的致病基因

我们不仅在试图对疾病进行分类时使用“组学”,而且还在构建对其病因的理解。许多CKD的潜在机制直到最近都是一个谜。然而,外显子组测序——分析基因组的蛋白质编码区域——可能改变这种情况。外显子组测序正在成为许多领域的重要分析和潜在诊断技术,我们现在正将其应用于CKD。对于一种有许多不同的潜在病因却产生相同症状的疾病,用分子方法进行诊断是一个合乎逻辑的步骤,而且如果我们要开发有效的、针对患者的治疗方法,这是必不可少的。

在教授David Goldstein和教授Ali Gharavi的带领下,我们与哥伦比亚大学合作,对CKD患者进行了有史以来最大的外显子组测序研究。研究结果为我们提供了有价值的临床见解的遗传原因和治疗机会的这种情况。

发表在《新英格兰医学杂志,该研究是基于对3300多名患者的外显子组测序结果。它为相当数量(~9%)的患者确定了潜在的致病基因变异。该研究还揭示,6个基因加在一起占了大约三分之二的遗传诊断,而且遗传诊断可以分配到以前没有明确特征的CKD病例的17%。这项研究对于那些有基因诊断的患者来说可能是一个重大突破,因为这些数据可能提供新的临床见解,帮助告知治疗和护理选择。

这些数据增强了我们对疾病的了解,同时也表明基因诊断现在可以用于先前未知病因的患者,并突出了早期基因检测的潜力,可以准确地识别并针对患者亚群进行相关临床试验和靶向治疗。



在与哥伦比亚大学科学家的合作中,我们首次表明,通过使用遗传学,成年期CKD可以被划分为不同的潜在原因,这与临床护理和临床试验设计直接相关。

卡罗来纳HaefligerCVRM精密医药、生物制药研发负责人

这项工作强调了谨慎的基因组分析的关键作用,无论是在管理患有慢性肾病的患者,还是在临床试验的适当设计,致力于评估新的和更有效的治疗。

教授大卫·戈尔茨坦哥伦比亚大学医学中心


04

新的临床前模型,以提高靶点验证和了解疾病发展

我们比以往任何时候都更有能力寻找目标和治疗方法,现在我们对CKD的分子理解更深了。为了最大限度地利用这一新知识,我们需要正确的研究工具来模拟这种疾病并检验我们的假设。我们正在投资开发新的、复杂的模型,以比以往任何时候都更精确地模拟人类肾脏。

肾脏的复杂性意味着它几乎不可能在古典医学中被模仿在体外系统,而在活的有机体内模型的生产是资源密集型的,而且并不总是可以翻译给人类系统。

为了弥补这一差距,我们正在研究的新模型系统包括3D生物打印和芯片上的器官。有了这些突破性的技术,我们可以测试化合物的行为,并希望为以前难以捉摸的疾病机制提供新的线索。

3 d生物打印

一个具有肾脏血管和管状结构的三维模型来模拟不同器官间细胞的相互作用,这是迄今为止科学家们似乎无法达到的目标。然而,通过与哈佛大学世界一流专家的合作,我们向模拟人体系统的3D生物打印又迈进了一步。

3D生物打印涉及到类似打印的技术,在这种技术中,油墨被打印在明胶/纤维原基质上,以形成开放的血管和管状通道。然后在这些细胞中填充细胞来创建生物结构。可以创建保存其生物学对等物的结构和异质性的器官片段——这是二维建模的主要进展。

我们已经用生物打印技术制作了一个包含肾小管和血管的3D模型,它可以复制肾小管和血管的行为,以及不同组织类型之间的相互作用。模拟这种相互作用,这将发生在一个真实的,活的肾脏是至关重要的创建一个真实的,相关的模型系统。


我们现在有可能使用3D生物打印来深入研究细胞串音。3D生物打印还提供了我们独特的灵活性-我们打印一个矩阵,我们可以有效地添加任何细胞类型,我们想在一个几乎模块化的方式。

Pernille Laerkegaard汉森高级总监,生物科学、CKD、生物制药研发部主任

我们很高兴能与阿斯利康合作,增加我们的3D肾脏组织模型的复杂性Betway精装版和实用性——生物打印使我们能够快速设计和制造广泛的血管化人体组织。

詹妮弗•刘易斯维斯教授,哈佛大学

创建一个健康肾脏的真实的、活的组件将是了解肾脏功能的重要工具。因为我们的目标也是了解肾功能障碍,所以我们也开始了一个雄心勃勃的项目,利用来自真实病人的人类诱导多能干细胞(iPS),用病变细胞创造肾脏成分。最终,这项工作合乎逻辑的结论将是打印出创造一个完整合成肾脏所需的所有成分。虽然我们还没有到这个阶段,但它并没有超出未来的可能性范围。



Organs-on-Chips技术

芯片上的器官技术是改变游戏规则的科学家在IMED:这些微工程系统模型在活的有机体内微环境,并代表了一个新的范式为细胞为基础的模型。我们用它们来模拟肾小球——肾脏的过滤屏障——肾小球在CKD中会被破坏。为什么会这样仍然是个谜;我们希望这项技术可以帮助带来一些答案。

观察一个完整的系统可以更好地了解肾功能和功能障碍。肾脏由20多种不同类型的细胞组成,排列在一个复杂的结构中这些细胞之间的串扰以及它们与微环境的相互作用极大地影响着它们在正常功能、疾病过程中的行为,以及它们对潜在药物的反应。

到目前为止,用于化合物测试的基于细胞的模型还不能反映肾脏环境的复杂性,结果也不能总是真实地反映体内发生的事情。动物模型在某种程度上解决了这个问题;即使是哺乳动物系统对人类系统也缺乏可译性,特别是那些在新陈代谢和毒性方面表现出物种差异的化合物。

芯片上的器官技术提供了一个环境,模拟一个真正的肾脏生理学的关键方面;包括以正确结构排列活细胞的流体通道。血液流动是指携带营养物质的血液流动,带走废物,并产生机械力,这些都是肾脏功能的关键因素。


多年来,我们一直在研究培养皿中的分离细胞。当我们把两种细胞放在一起时,我们突然发现它们的行为不同——一个细胞影响另一个细胞的结果。有了芯片上的器官技术,我们可以更进一步,增加血流和剪应力等条件,进一步模拟肾脏的情况。想象一下,我们将从这个系统中获得更多的信息。最终的目标将是尝试诱发疾病,然后治疗它们。

朱莉·威廉姆斯首席科学家,CKD,研究和开发生物制药

与我们的合作伙伴,仿真公司,我们正在开发器官芯片模型,以证明这种技术的效用,作为一种更具有预测性的替代方法,以检测新的化学实体的有效性和安全性。我们有两个博士后研究人员们专注于这个项目,首先旨在创建一种全新的芯片three-cell-type文化,第二个将使用一个建立芯片试图重建慢性人类疾病的微妙的方式不可能已经完成在体外通过对流量和剪切应力等因素进行微调,就可以达到上述效果。

Julie Williams认为,肾脏患者治疗选择有限的一个原因与可翻译系统的缺乏密切相关,因为临床试验中肾脏候选药物的损耗率很高。芯片上的器官技术可能有助于解决这一挑战。


05

我们第一个CKD的精准医疗方法

从我们突破性的遗传研究和对疾病机制的进一步了解,下一步是使用精准医疗方法,目标是针对CKD的潜在原因。我们期待着未来,我们可以找到针对疾病根源的药物,并招募具有特定基因型的患者进行正确的试验。

与Ionis制药公司合作,我们正在研究apol1 -1基因,这是一种具有变异的基因,与早发肾病和快速进展的风险增加有关。西非血统的人发展为终末期肾病的风险较高,常见的apol1多态性可能是这种风险的原因。6

了解了阿波罗-1是疾病的基因驱动因素,使我们更接近解决特定人群中未满足的高需求。如果我们能够针对高危的apol1变异,这可能为那些选择有限的人带来潜在的治疗方法。

一种新兴的治疗策略是利用反义寡核苷酸(ASOs)靶向蛋白表达。这些短链核苷酸结合到mRNA上,从而调节蛋白质的表达。ASOs可以被设计成与几乎任何确定的基因序列结合,这意味着它们有可能用于遗传性疾病。


我们的基于反义的药物发现平台是一个快速和有效的途径,利用基因组信息,使新的药物候选。这个平台允许我们探索专门针对疾病靶点的候选药物,其中许多是传统药物无法治疗的。我们很高兴能与阿斯利康公司在这个和其他目标上合作,希望Betway精装版为医疗需求未得到满足的患者提供好处。

布雷特MoniaIonis制药公司的首席运营官

在我们的Ionis工作中,我们已经显示了一些令人鼓舞的临床前结果:针对apol1 mRNA的ASOs可以减少转基因apol1肾病小鼠模型中的蛋白尿。虽然还处于早期阶段,但是apol1基因敲除有望为CKD提供第一个精准的药物治疗方法,这将是迈向apol1肾病治疗突破的第一步。

Judith HartleibCVRM,生物制药研发项目主管