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新的方法来治疗哮喘

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概观

古代的偏见与现代治疗哮喘的方式产生了共鸣。吸入疗法日期可以追溯到最早的文明。由于改进20时世纪,哮喘症状可现在经常进行管理。本病的清醒的认识,但是,已经千古仍然难以捉摸。

自20世纪90年代以来,免疫系统细胞和信号一直是导致呼吸短促、气道高反应性和气道平滑肌收缩的潜在原因。按照免疫学的思路,研究人员暗示了一种旨在消灭入侵病原体的特异性免疫反应。当这种反应发生在肺部时,会导致免疫系统失衡和慢性炎症。

阿斯利康的科学家们正致力于开Betway精装版发一种疗法,旨在恢复哮喘患者免疫系统的健康平衡。免疫系统使用一组模式识别受体来识别病原体,并激活一种反应来消灭它们。这些受体被称为toll样受体(TLRs),它的发现为纠正与哮喘相关的免疫反应失衡提供了一个关键靶点。

十种不同类型的受体也已确定。多年的帮助缩小目标选择到TLR9广泛的内部和外部的研究工作。现在,阿斯Betway精装版利康正在与DYNAVAX,一家生物技术公司,专门从事生物TLR。总之,这些公司正在开发的激动剂与TLR9相互作用减弱,导致哮喘致病性免疫反应。

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卫生假说

全世界哮喘的发病率正在迅速上升。卫生假说——儿童较少接触微生物和感染——可能提供了一种解释,解释为什么这个世界可能更容易患上这种疾病。

在过去40年里,全世界目睹了哮喘的全球流行率急剧上升。据估计,全世界有3亿人患有这种疾病。预计该数字将继续以50%每十年增加1。哮喘病发病率迅速上升的原因还远远没有被完全了解。然而,卫生假说可能提供了一种解释。该理论指出,工业化国家中过敏性疾病发病率上升的原因之一是儿童接触传染病的机会减少2。与现代相关的清洁成长经历,可能在一些个人的免疫系统提示失衡3

据世界卫生组织(WHO),有关的哮喘病人70%也有过敏症。几种类型的过敏性哮喘存在的。每一个通过提示条件的因素来定义。在空气中,呼吸道感染,甚至锻炼和某些药物刺激:除了过敏,哮喘症状可能被触发。哮喘症状往往可以使用药物治疗管理。大多数治疗哮喘的药物,如糖皮质激素吸入,暂时缓解哮喘症状。

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一个古老的弊病

哮喘是古代文明的论文记录。直到20世纪才科学家来更进一步地理解是什么原因导致的疾病。

哮喘是一种自早期文明以来一直困扰人类的顽疾。尽管早在古代文明(埃及、希腊和中国)就有文献记载了人们对哮喘的认识,但目前还没有找到治疗这种疾病的方法。

吸入疗法在历史上一直被使用。两种古老的药物,颠茄和麻黄,甚至提供了仍然用作药物的提取物(颠茄生物碱和麻黄素)。也不是第一线治疗。几个世纪以来,免疫系统一直是一个难以捉摸的罪魁祸首,药物的发展在有限的视角下推进,导致患者喘不过气来。控制呼吸急促的疗法已经标志着哮喘护理的最大改善。

在上世纪80周年代成立的调查呼吸道和哮喘的炎症之间的紧密联系4。对哮喘的了解的进展与免疫系统中的特定细胞和化学信号有关。这些细胞和信号在引起不同类型的哮喘中起着关键作用。阿斯利康正遵循这一途径,寻求可能更持久的治疗方Betway精装版法。

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收费,哮喘的丧钟?

Toll样受体TLR的发现铺平发现哮喘的一个潜在的治疗方式。

对病原体的免疫反应是由大量不同类型的细胞、化学信号和受体复杂的相互作用和活动协调的。模式识别,toll​​样受体(TLR)检测蛛丝马迹,如外来DNA或RNA,从入侵病原体。检测图案之后,TLR的提示免疫系统发起清除感染的先天免疫和适应性应答。

先天性免疫是免疫系统的快速反应胳膊:细胞和蛋白质是永远存在的,准备动员和感染后几小时内打微生物。吞噬细胞和自然杀伤细胞是先天性应答中发现的细胞的实例。相反,一种适应性反应需要几天时间来加快转速。这是由于,在部分地花费幼稚B细胞和T细胞增殖的时间,成熟和适应传染剂。T细胞已与哮喘的病理学。

一些哮喘患者2型t辅助细胞(Th2)水平升高。哮喘可能是由吸入变应原诱导Th2细胞导致炎症。这种反应实际上是为了控制细胞外寄生虫。当它在肺部持续释放时,会引起气道高反应性、粘液分泌过多和气道炎症3。所有的哮喘症状。

生物制药(呼吸、炎症和自身免疫)研发副总监Stephen Delaney说:“公司遵循科学。”

具有里程碑意义的发现的接连发生6-11明确表示,Toll样受体可以直接被免疫系统所采取的行动。当免疫受体的一个新的子类的消息传出,科学家在英国前阿斯利康查恩伍德研究网站开始探索的TLR为他们的治疗潜力。Betway精装版发生在查恩伍德的早期研究是发现会激活Toll样受体,以研究它们的免疫学作用的新分子的努力。这些分子也可以作为一个起点,药物发现。

十大独特类型的人类Toll样受体已被表征6。“我们的工作关于他们的6,”阐述德莱尼博士。“我们有一些收费项目,并又缩减基础上的数据。”

“我们建立了很多的经验,在收费受体区域。很显然,我们将不得不进入基于获得良好的配体的难度不同的方式,”德莱尼博士补充道。这意味着寻找合作伙伴提供的专业知识。“随着故事与持续两个临床开发计划的展开,我们正在研究在化学品空间比较新的领域,”德拉尼博士说。

Betway精装版阿斯利康与两家公司合作。用大日本住友制药株式会社日本的研究协作导致小分子(AZD8848)激动剂TLR7的联合发明。DYNAVAX,使用DNA类似物到达收费受体公司,提供了一种寡核苷酸激动剂的未知领域为TLR9(AZD1419)。

调节TLR7或TLR9的能力为解决哮喘的潜在病理提供了一种新的方法。还记得Th2细胞导致肺部黏液堵塞和收缩吗?这两种受体启动了下调Th2的免疫级联。1型t辅助细胞(Th1)和Th2细胞之间的竞争意味着,当受到刺激时,这些t细胞中的每一个都可以抑制另一个细胞的反应。当Th1炎症反应进行时,释放化学信号或细胞因子来修饰Th2炎症反应,使其更像Th112。TLR7和9促进Th1应答。调节这些受体提供了恢复平衡和转向的免疫反应在许多哮喘患者看到的Th2细胞的优势走的路径。然而,只有临床试验的方案之一是仍在进行中。

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没有那么幸运7

尽管在TLR7面积最大努力,我们发展的候选人证明是不成功的。

“在临床开发中,我们学到了很多关于人类的生物,”德莱尼博士解释说。从AZD8848进行的临床试验观察表明该药可以减少响应于过敏性鼻炎的过敏原13即使在反复的过敏挑战之后。这些最初的人体试验使用鼻内分娩。

Delaney博士说:“我们使用的是联合航空公司的模型,通过在鼻子中注射剂量。”他指的是在鼻子中观察到的功效可能与在肺中的功效有关。“然而,我们了解到,在免疫学上存在差异。通过鼻子输送不会对肺产生足够的影响。”

随着AZD8848成为一种吸入疗法直接进入肺部,治疗的耐受性和临床效益之间的平衡变得更加清晰。德莱尼博士强调说:“这些是强大的机制,我们希望把它们的作用集中在肺上。”TLR7识别与病毒感染(如流感)相关的单链RNA。由于AZD8848的设计目的是模仿一种触发免疫系统的病毒,因此可以预期它会引发类似流感的症状。如果伴随哮喘症状的长期缓解,哮喘患者可能会发现短暂的流感样症状是可以忍受的。Delaney博士解释道:“当有一种产品出现时,我们必须为患者提供一个好的建议,让他们在几个小时内感觉像得了流感,而不是几个月的哮喘缓解。”不幸的是,确定吸入剂量AZD8848的安全性和耐受性的试验并没有显示出TLR7在肺部的刺激和类似流感的副作用之间的明确窗口期,该化合物的进展被停止。

德莱尼博士解释说:“我们的toll样受体激动剂在副作用方面没有达到正确的平衡。”这使得我们的TLR9化合物AZD1419成为我们唯一的临床候选药物。

05

遵循TLR9路径

一种候选治疗药物AZD1419被设计用来与TLR9相互作用,目前正在临床试验开发中。

TLR9的致病触发器与TLR7不同。TLR9受体检测细菌DNA常见的胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤序列。一旦序列被检测到,TLR9就开始攻击至少三种不同类型的淋巴细胞。b细胞增殖,自然杀伤细胞激活,Th1炎症辅助t细胞反应被刺激。

“这是重要的两个TLR的,以确保优化的药物可以被直接吸入用在身体的其他部位上的TLR很小或没有影响肺。因此,我们有两个非常不同类型的分子靶向两种不同的TLR。从健康志愿者早期的研究中,我们发现了更好的结合是TLR9的寡核苷酸,从而阿斯利康的努力成为专注于AZD1419与DYNAVAX合作,”勾勒大卫基林,项目总监,研发生物制药(呼吸,炎症和自身免疫Betway精装版)。

TLR9出现合适的目标,因为像TLR7,应该从哮喘中的Th2细胞显性翻倒免疫系统程。“科学是不是所有的内部阿斯利康,”基林博士说,指的是与DYNABetway精装版VAX研究和临床开发合作伙伴关系。罗伯特·科夫曼,谁是首席科学官DYNAVAX,帮助做一些开创性的发现,导致一个更好的免疫系统和哮喘关系的理解。

1986年,博士科夫曼和Tim Mosmann博士14(他的同事在时间)公布了第一限定辅助T细胞(Th1和Th2)的两个主亚型的结果。考夫曼博士也去上透露的T细胞调节的基本机制哮喘。

在与Dynavax的合作中,我们与一组新的化合物,修饰的寡核苷酸合作,并确定了一种适合进展到临床的化合物,

大卫·基林博士项目总监IMED生物股(呼吸,炎症和自身免疫)

“15年来,我们很多的客场堵塞有限的成功,”科夫曼博士笔记。“我意识到在DYNAVAX开发的技术之中的。通过几组进行早期的实验表明,这种技术表现出一些真正的承诺。”

Dynavax专门用寡核苷酸靶向toll样受体来治疗疾病。“在与Dynavax的合作中,我们使用了一组新的化合物,修饰的寡核苷酸,并确定了一种适合发展到临床的化合物,”Keeling博士说,他指的是AZD1419。

DYNAVAX的寡核苷酸在结构上类似于天然存在的DNA。AZD1419是一种合成的类似物,模拟物的细菌的DNA图案由TLR9检测。通过的方式,模拟的细菌,激动剂与所述受体TLR9,例如AZD1419相互作用,可用于逆转,重定向或抑制与哮喘相关的过分热心Th2应答激活先天免疫系统15

“这是与他们的研究人员真正的合作开发进行了优化,抑制过敏反应中基序,”强调科夫曼博士。当他于2000年加入DYNAVAX,临床方案的追求是承诺目标TLR9。“我们有这似乎是适当的序列。这些试验给了我们有理由充满希望。但是,我们没有一个最优的收费受体靶向序列“。身为小型生物技术公司的动态意味着停滞不前的临床方案。“我们取得进展相对缓慢。突破与阿斯利康合作“。Betway精装版

AZD1419被直接吸入到,希望直接交付将最大限度地发挥理想的效果,同时最大限度地减少副作用,这可能是由于刺激TLR9超越肺癌的潜在肺。“Betway精装版阿斯利康公司有什么需要直接提供药品到肺部并通过免疫刺激寡核苷酸与DYNAVAX的专长结合这个广泛的知识,我们有一个成功的团队,”基林博士说。

开发针对toll样受体的疗法构成了一种新的治疗方法。“真正令人兴奋的是,在临床前模型中,我们看到肺部的炎症消失了。随着时间的推移,我们甚至看到它使免疫系统恢复平衡,”基林博士描述道。


认识我们的团队

尽管在健康志愿者中有良好的早期临床结果,但预期的效果尚未在哮喘患者中得到证实。二期临床试验正处于计划阶段。基林博士对成功的几率有什么看法?

“在临床前模型中,你开始看到肺部没有发炎。但生物学的复杂性令人沮丧,我们还不知道当我们对病人进行研究时,它是否会以同样的方式工作。”他强调。

围绕toll样受体的科学研究开辟了新的领域,阿斯利康公司的团队致力于探索任何可能有益于哮喘患者的方法。Betway精装版基林博士断言:“公司知道这是一项令人兴奋的科学,具有突破性。我们希望改变这种疾病,重新平衡免疫系统——这就是我们的目标。”

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